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              科研进展
              • 广州地化所揭示了黄铁矿中金的固相迁移与超常富集机制

                  在矿床尺度金的品位一般在克/吨级变化,但在矿体局部可出现高达百分之几的超常富集,传统的热液成矿理论无法解释这种客观事实。上世纪90年代起人们分别用胶体迁移富集、矿物溶解再平衡和奥斯瓦尔德熟化理论成功解释了开放体系流体介质中金超常富集现象,但仍无法解释无明显热液活动痕迹黄铁矿中金的超常富集现象。
                  为了探究黄铁矿内金超常富集机制,中国科学院广州地球化学研究所鲜海洋副研究员、何宏平研究员和朱建喜研究员等人对胶东大开头金矿的载金黄铁矿开展了精细矿物学研究。研究者利用同步辐射纳米X射线断层扫描(SR-nanoXCT)和透射电子显微镜(TEM)技术,并结合密度泛函理论(DFT)计算,发现了金在黄铁矿中固相迁移的关键证据,揭示了金在黄铁矿中超常富集的新机制。
                  图1 黄铁矿中裂隙金的三维空间展布情况(三维盒子尺寸:35 μm × 20 μm × 35 μm)
                  图2 黄铁矿中裂隙金的纳米尺度赋存状态
                  SR-nanoXCT实验结果显示,裂隙金在黄铁矿内呈箔片状产出,根据组成可以分为富金和贫金富碲两类,前者为单晶银金矿,后者则为多晶的一种未知碲硫化物矿物(化学式为Ag8Fe0.94Te4.83S3.99);而TEM研究则表明,在黄铁矿基体中存在着大量贫金富碲的纳米颗粒,在黄铁矿裂隙同样也能观察到银金矿的纳米颗粒(图2)。基于上述地质现象,研究团队推测黄铁矿基体中贫金富碲的纳米颗粒可能为裂隙金的形成提供了物质来源。金、银等元素在黄铁矿中呈杂质存在,因此可以将金向裂隙中迁移与聚集过程实际上是杂质元素或纳米团簇在黄铁矿晶格中发生的移动与扩散的过程,这一个过程受构造应力和物理化学条件变化的驱动。这种固相扩散使得杂质相逐步迁移至各类晶格缺陷、晶格点阵截止面(晶体表面)等低晶格能区域汇聚,最终体现为晶体的“自净化”和成矿元素超常富集现象;DFT计算充分证实这一个过程可以自发进行。
                  研究团队将黄铁矿中金的“自净化”固相迁移与超常富集过程分为两个阶段:(1)黄铁矿生长过程中将富金的纳米颗粒包裹进黄铁矿内部;(2)在构造应力和(或)物理化学条件变化的驱动下,黄铁矿晶体发生形变和破裂,内部纳米颗粒通过固相的“管道扩散”方式在裂隙中富集(图3)。本研究不但成功地解释了黄铁矿裂隙中箔片状金的形成过程、揭示了高品位金矿床(矿体)的形成机制,而且对黄铁矿型金矿石的选冶也一定的启示。
                  图3 金在黄铁矿中超常富集的“自净化”固相迁移模型
                  该研究得到了国家重点研发计划“面向矿床学研究的变革性原位分析新技术”(2018YFA0702600)等项目的资助。研究成果于12月6日在线发表于《通讯地球与环境》(Communications Earth & Environment)。
                  论文信息:Haiyang Xian(鲜海洋), Hongping He(何宏平)*, Jianxi Zhu(朱建喜), Kunfeng Qiu(邱昆峰), Yang Li(李扬), Yiping Yang(杨宜坪), Jieqi Xing(邢介奇), Akira Tsuchiyama, Masahiro Yastake, Satomi Enju, Akira Miyake, Runliang Zhu(朱润良), 2022. Hyperenrichment of gold in pyrite induced by solid-state transportation. Comunications Earth & Environment, 3, 1-6.
                  文章链接
                  
                2022-12-12
              • 深圳先进院在人类皮层下通路的功能研究上取得新进展
                该研究通过经颅磁刺激TMS的研究发现,人类视觉系统通过皮层下大细胞通路快速处理物体的拓扑性质,从而实现高效的物体识别。
                  近日,中国科学院深圳先进技术研究院(简称“深圳先进院”)脑认知与脑疾病研究所黄艳团队与中国科学院生物物理所陈霖院士团队的最新合作研究成果,以“A subcortical magnocellular pathway is responsible for the fast processing of topological properties of objects: A transcranial magnetic stimulation study”为题,在线发表于脑成像领域顶刊Human Brain Mapping上。该研究通过经颅磁刺激TMS的研究发现,人类视觉系统通过皮层下大细胞通路快速处理物体的拓扑性质,从而实现高效的物体识别。中科院生物物理所的王文博为文章第一作者,陈霖院士为文章的共同通讯作者,深圳先进院的黄艳为最后通讯作者。
                   
                  文章上线截图
                  原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hbm.26162
                  在复杂的环境中,快速地识别周围的物体对于生存至关重要。在视知觉的研究中,如何在视觉过程的初期快速形成对物体的知觉是一个非常基础并且重要的课题。早在1982年的一篇Science文章中,陈霖院士团队首次提出物体的拓扑性质是视觉系统首先抽提的一种基本属性。物体的拓扑性质是基于拓扑学定义下的几何性质,拓扑学也被形象地称为橡皮薄膜上的数学。一张橡皮薄膜在任意连续形变(除了撕破,撕裂和粘贴)的过程中拓扑性质保持不变,而薄膜被扯破出现洞的时候拓扑性质就发生了变化。先前大量的行为实验支持了拓扑性质的优先加工,如优先于颜色、朝向等属性的加工。拓扑性质是如何被优先加工的,它的优先加工对物体快速识别有什么样的作用?视觉通路一般被认为可以分为快速的大细胞通路和慢速的小细胞通路,这两条通路大致对应着皮层的背侧通路和腹侧通路。结合之前小鼠研究的发现拓扑性质变化的检测发生在皮层下的上丘核团[1],黄艳等人提出这样的猜想,可能存在一条皮层下大细胞通路,这条通路通过首先抽提物体的拓扑性质来实现物体的快速加工。 
                  研究人员采用单脉冲经颅磁刺激TMS,在刺激出现后的不同时间点作用于初级视觉皮层V1,以暂时阻断视觉信息在皮层的加工。同时结合大细胞通路和小细胞通路的加工特性,设计了偏向大细胞通路加工的M刺激(低对比度灰度图像)以及偏向小细胞通路加工的P刺激(主观等亮度红/绿图形),见图1。研究发现,在视觉加工初期(30 ms)以及晚期(135-170 ms),TMS对V1的阻断都会明显干扰形状等非拓扑性质的识别(图1C);然而,在视觉过程初期TMS对V1的阻断没有对M刺激的拓扑性质的加工造成干扰(图1B, C)。这提示,拓扑性质的初期加工独立于皮层,发生在皮层下的大细胞通路。 
                  进一步,在实验二中研究人员利用无意识的启动范式发现,皮层下大细胞通路对物体的拓扑性质的加工有利于物体的快速识别。研究人员解释到,视觉系统可能是通过快速加工物体的拓扑性质,建立一个粗糙的物体表征,然后再把物体的其他属性填充到这个表征里,完成物体的识别(图2)。 
                  该研究在探索人类皮层下视觉通路功能上迈出了重要的一步,扩充了以往关于皮层下通路只是加工恐惧等威胁信息的认识。众多的脑疾病如精神分裂症、焦虑症等被报道皮层下通路功能异常。这一发现将有助于深入理解相关脑疾病的发生机制,为疾病的早期筛查、客观诊断和干预策略提供新的研究思路。 
                   
                  图1. 实验流程和刺激图形 
                   
                  图2. 拓扑性质的皮层下加工加快物体识别 
                  
                2022-11-29
              • 深圳先进院合成生物学探究真核细胞膜脂起源谜题
                作者依托深圳合成生物研究重大科技基础设施(以下简称合成生物“大设施”)利用酿酒酵母作为底盘,首次在真核细胞中实现古菌来源极性细胞膜脂的异源合成,意外观测到兼具真核特征和古菌特征的杂合中性脂(DGGGO-FA)。作者进一步解析了该类新颖化合物的合成机制,通过生信分析及实验表征,提出并部分验证了古菌可能合成类三酰甘油(TAG)分子用于能量储存的假说,对科学界的普遍认知提出挑战。
                  11月24日,中国科学院深圳先进技术研究院司同课题组与南方科技大学张传伦教授课题组合作,在国际学术期刊Angewandte Chemie International Edition发表研究论文“Biosynthesis of Hybrid Neutral Lipids with Archaeal and Eukaryotic Characteristics in Engineered Saccharomyces cerevisiae”。
                  作者依托深圳合成生物研究重大科技基础设施(以下简称合成生物“大设施”)利用酿酒酵母作为底盘,首次在真核细胞中实现古菌来源极性细胞膜脂的异源合成,意外观测到兼具真核特征和古菌特征的杂合中性脂(DGGGO-FA)。作者进一步解析了该类新颖化合物的合成机制,通过生信分析及实验表征,提出并部分验证了古菌可能合成类三酰甘油(TAG)分子用于能量储存的假说,对科学界的普遍认知提出挑战。 
                  文章上线截图 
                  文章链接:https://doi.org/10.1002/anie.202214344 
                  生命之树分为三个领域:细菌(Bacteria)、真核(Eukarya)及古菌(Archaea)。1977年,美国微生物学家Carl Woese通过16S/18S rRNA序列系统发育分析偶然发现了古菌,据此将原核生物分为两大类:细菌和古菌,与真核生物一起构成了生命起源的三域系统生命树假说(Three-Domain)。1988年,James Lake基于核糖体结构类似性及进化简约性分类方法,揭示了真核生物是古菌的一个分支,暗示着真核生物可能来源于古菌,提出了二域系统生命树假说(Two-Domain)。古菌是单细胞原核微生物,无细胞核、无内膜系统、具备环状基因组及缺乏剪接体内含子,在细胞结构、代谢方面与细菌接近;但在DNA复制、转录和翻译等生物学中心过程上,则与真核生物更密切。人类属于真核生物。古菌是真核生物的兄妹(三域假说),还是父母(二域假说)?这是生命演化的重大问题之一。 
                  宏基因组技术的发展导致了Asgard古菌的发现,许多Asgard古菌的基因组携带大量真核标记蛋白(Eukaryotic Signature Proteins,ESP)编码基因,在演化关系上是目前与真核生物起源距离最近的原核生物。Asgard古菌的发现被认为倾向支持二域系统生命树假说:约在18-20亿年前,Asgard谱系的古菌祖先首先获得了原始的细胞骨架系统,具有膜变形和核内体物质分选运输的能力,然后与alpha变形菌门的细菌发生了“内共生”,并逐渐进化成现代真核生物中最重要的细胞系-线粒体,成为真核生物起源的关键一步。 
                  然而,内共生学说也面临许多挑战,其中一个重要的未解之谜,是为何现存组成真核细胞与古菌细胞的细胞膜脂分子骨架具有相反的手性?现代细菌和真核细胞的膜脂主要由甘油-3-磷酸(sn-glycerol-3-phosphate,G3P)为骨架,而古菌细胞膜则以甘油-1-磷酸(sn-glycerol-1-phosphate,G1P)为基本母核结构,这一现象被称为膜脂分界(Lipid Divide)。这一现象极其不同寻常,因为组成地球生命的有机分子通常具有单一手性,如L型氨基酸、D型核苷酸等。基于内共生理论,现代真核细胞应该来源于古菌宿主,但是其细胞膜脂的手性却与古菌相反、与被内吞的细菌类似。膜脂分界和二域生命树看似存在不可调和的矛盾,这是真核起源的重大谜题之一。在之前的研究中,科学家们基于脂质体(liposome)、细菌等构建了兼具G1P和G3P的杂合膜脂模型,但尚未成功构建真核-古菌杂合模型,以更直接的研究真核膜脂起源的问题。 
                  酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)是一种模式真核微生物,具有详尽的遗传生化研究和丰富的合成生物学工具,是研究古菌-真核膜脂演化的理想宿主。依托合成生物“大设施”,作者采用模块化DNA组装方法,规模化构建了古菌细胞膜极性脂的生物合成通路,在酵母底盘中“即插即用”式引入产甲烷古菌、硫化古菌、Asgard古菌等不同来源的关键合成基因,成功合成了具备古菌醚键特征的极性脂(图1)。基于这一模型,作者发现酿酒酵母中竟然也具有合成G1P能力。与此同时,作者首次获得生化实验证据,支持Asgard古菌来源的GGGPS、DGGGPS酶可以合成兼具G1P、G3P手性的杂合膜脂(图 2)。这些观察说明膜脂分界并非像人们原来认为的那样严格。 
                  图 1 重组酵母中古菌特征脂类合成途径(蓝色背景)及酵母内源脂类合成途径(黄色背景)。 
                    
                  图 2 a,重组酵母Gty-Ma脂类合成,离子峰1-4:古菌极性脂;蓝色背景离子峰:5,不饱和古菌醇DGGGOH;其他,DGGGO-FAs;黄色背景离子峰:酵母内源TAG。b,古菌细胞膜极性脂类合成关键酶/通路功能表征。 
                  值得注意的是,作者在重组酵母中意外发现了一系列中性脂分子(图2,蓝色背景离子峰)。作者利用NMR、高分辨质谱、串联质谱等多种分析手段,指认该类化合物的分子结构为新颖的杂合中性脂DGGGO-FAs,同时含有古菌醚键特征和细菌脂肪酰基特征。基于基因敲除、回补等方法,作者探究了DGGGO-FAs的生物合成机制,发现酿酒酵母中二酰甘油酰基转移酶DGAT是关键合成酶,催化DGGGOH古菌醇和Acyl-CoA缩合产生DGGGO-FA。 
                  令人兴奋的是,作者在古菌蛋白数据库中开展DGAT序列同源检索,发现其同工酶序列在古菌域中广泛分布。作者选取了来源于深古菌门(Candidatus Bathyarchaeota)、广古菌门(Euryarchaeota)的DGAT序列,通过在酵母中异源表达,证明了古菌DGAT酶具有合成DGGGO-FA的能力,同时也可催化合成TAG分子。自然界中,聚羟基脂肪酸酯(PHA)、TAG及蜡酯(Wax Ester)等中性脂通常被用于能量贮存,其中真核及细菌主要利用PHA、Wax Ester和TAG、古菌主要利用PHA。本研究中,作者首次证明古菌中广泛存在DGAT酶(图 3),并通过生化实验证明其合成DGGGO-FAs的能力,有望改写科学界对古菌能量储藏形式的认知。然而,尚不清楚自然环境中古菌能否合成DGGGO-FA类中性脂,因此本研究提出的假说仍有待于进一步验证。 
                  图 3 DGAT同工酶在细菌、真核及古菌域中广泛分布。 
                  总之,真核生命起源依然有许多争议和未解之谜,而合成生物学可以提供新思路和新方法。本研究的局限之一是酵母模型中古菌细胞膜极性脂的含量仍然较低,未能令人信服的回答杂合细胞膜能否在真核细胞中稳定存在的问题。未来,作者计划结合代谢工程等方法,提高古菌膜脂异源合成效率,研究膜脂手性对于真核细胞生理、脂类亚细胞定位等关键生命过程的影响,持续探究真核细胞膜脂起源和演化的谜题。 
                  中国科学院深圳先进技术研究院张建志助理研究员为第一作者,司同研究员为通讯作者。 
                  该研究得到了国家重点研发计划(2021YFA0910800和2020YFA0908500)、国家自然科学基金(32101179, 32071428, 91851210)、海洋地球古菌组学深圳市重点实验室(ZDSYS201802081843490)和南方海洋科学与工程广东省实验室(广州)的资助,同时,也得到了深圳合成生物学创新研究院的支持。 
                  PI与课题组简介: 
                  司同,中科院深圳先进院合成生物学研究所研究员,博士生导师。国家重点研发计划合成生物学项目首席科学家,国家高层次人才(青年),深圳合成生物研究重大科技基础设施总工艺师。课题组方向为自动化合成生物技术,包括机器学习指导蛋白工程、高通量质谱筛选等,用于开发微生物细胞工厂研究和生产燃料、化工品、药物等重要分子,前期成果在Nature Communications, JACS, Angew Chemie,Metabolic Engineering等国际著名学术期刊发表论文50余篇,“谷歌学术”引用超过2400次。 
                  课题组主要研究方向是自动化合成生物技术,依托深圳合成生物研究重大科技基础设施,采取数据驱动的设计-构建-测试-学习闭环研究范式,开展蛋白质工程、细胞工厂、天然产物等研究。长期招聘合成生物、仪器分析、微流控方向博士后、工程师、研究助理和访问学生等,有意申请者请将个人简历以邮件方式发送至tong.si@siat.ac.cn。 
                  实验室主页: 
                  http://isynbio.siat.ac.cn/sitonglab/ 
                  
                2022-12-01
              • 深圳先进院在动态PET定量成像领域取得一系列新进展
                近日,深圳先进院劳特伯生物医学成像研究中心胡战利研究员团队与相关合作医院联合攻关,在动态PET定量成像领域先后取得多项研究进展。
                  近日,中国科学院深圳先进技术研究院·劳特伯生物医学成像研究中心胡战利研究员团队与相关合作医院联合攻关,在动态PET定量成像领域先后取得多项研究进展,团队围绕提高动态PET临床时空分辨率、缩短扫描时间开展一系列相关研究,实现了“从算法模型创新——到实际临床验证”的科研思路。相关工作前期发表在技术类权威期刊IEEE Transactions on Biomedical Engineering(IF=4.7)和Medical Physics(IF=4.5)上,然后在合作医院装机的上海联影2米PET/CT和一体化PET/MR设备上分别进行临床病人验证,相关工作发表在核医学临床顶刊European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(IF=10.057)和European Radiology(IF=7.034)上。
                  与传统静态PET成像技术相比,动态PET成像技术具备潜在的和更多的临床应用价值。动态PET可以提供随时间变化的示踪剂浓度分布信息,通过后期基于药代动力学模型的动态分析,能够帮助临床医生得到多种反映不同组织器官代谢和特异性受体结合特性的动态参数,从而实现疾病的精准定量诊断。例如,现有临床静态PET成像采用标准化摄取值(SUV)这一“半定量”指标来量化药物摄取。然而,SUV的量化精度往往会受到采集过程中测量时间和血浆示踪剂浓度变化等因素的影响。动态PET成像的净流入率 Ki是量化葡萄糖代谢更为准确的“全定量”指标,可以精准反映示踪剂被人体组织代谢的速率。与 SUV相比,Ki在癌症检测的相似灵敏度下能表现出更好的特异性。
                  然而,动态PET成像面临两个技术挑战:扫描时间过长和更高的动态时间分辨要求。长时间的动态扫描会显著降低患者的舒适度、增加运动伪影和医院的检查成本;立足动态药代动力学研究,临床也期望提高现有动态PET成像的时间分辨能力。
                  一方面,为了将现有动态PET扫描时间缩短一半,提高病人诊断的舒适性并降低潜在的运动伪影。团队提出了一种基于体素级时间-活度曲线迭代修正的动态PET参数成像技术,包括Patlak模型数据计算、数据修正与Ki拟合三部分。我们研发的基于三阶埃尔米特插值方法的体素级信号修正技术,可以有效剔除Patlak数据中的信号噪声与误差,修正后的Patlak数据再进行Ki参数拟合,并获取最终的参数图像。提出方法的大致流程如图1所示。相比传统Patlak数据处理的30分钟Ki成像结果,提出方法在Ki图像空间噪声、结构清晰度和病灶对比度等方面均取得了更好的结果。同时,基于Bland-Altman Plot和皮尔逊相关系数分析的定量评估结果也表明,提出方法能够获得和标准60分钟扫描相近的Ki数值定量结果,具备较高的Ki数值计算准确度。相关研究工作以“Accurate total-body Ki parametric imaging with shortened dynamic 18F-FDG PET scan durations via effective data processing”为题发表于技术类权威杂志Medical Physics(DOI: 10.1002/mp.15893),博士生陈子翔为论文第一作者。
                  进一步,为了更大的降低动态PET扫描时间并提高病人舒适度,团队与临床医院合作开展了动态PET参数图像生成的前瞻性临床研究,基于静态PET的SUV图像通过网络学习来合成得到动态PET的Ki图像。采用深度学习完成动态PET参数图像的直接生成,避免了血液输入函数的计算过程。深度学习技术具有良好的特征提取和非线性拟合能力,可以用来构造不同数据分布模型之间的映射关系。实验采集了200例病人数据,定量评估指标包括峰值信噪比、结构相似性指数测量和归一化均方误差,同时也采用临床医生的主观评分作为评判并采用10折的交叉验证来评估动态PET参数图像的生成结果。实验结果揭示了深度学习技术可以有效输出高质量的合成参数图像,未来我们将进一步验证和提高网络学习模型的可解释性(图2)。相关研究工作以“Parametric image generation with the uEXPLORER total-body PET/CT system through deep learning”为题发表于核医学领域顶刊European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(49: 2482-2492, 2022),博士后黄振兴为论文第一作者。
                  另一方面,为了提高动态PET的时间分辨能力,更好的用于药代动力学研究。我们通过对每一个体素级的TAC来进行精准修正以及去噪处理,分别交替进行曲线去噪与基于原始时间信号的保真运算操作(图3)。实验结果表明,提出方法相对于现有方法在视觉上能够提供更优的动态重建图像,有效解决了成像空间噪声抑制和细节结构恢复的矛盾。同时,定量评价结果表明,提出方法在成像准确性、噪声抑制和分辨率提升等方面均表现出良好的性能,保证了在较高成像时间分辨率条件下的高质量、高精度动态PET成像。此外,提出算法不涉及数据驱动的模型训练,还具有较强的泛化性与稳定性。相关研究工作以“High temporal resolution total-body dynamic PET imaging based on pixel-level time-activity curve correction”为题发表于技术类权威杂志IEEE Transactions on Biomedical Engineering(69: 1558-2531, 2022),博士生陈子翔为论文第一作者。
                  进一步,为了解决特定部位、特定病种和病人的个性化分析问题,团队与临床医院合作实现了半监督学习的动态PET三维参数图像生成的临床前瞻性研究。实现了基于3D生成对抗网络的半监督学习模型,降低了训练数据标签的严格配对要求。我们采用改进的循环生成对抗网络来学习静态PET与Ki参数图像之间的映射关系,通过增强切片间和切片内的注意力来提高图像质量和量化精度。网络生成的Ki图像可以为临床医生提供额外的定量参考,获得更好的诊断指导,而无需实际的动态扫描。为了进一步定量分析合成的Ki图像与参考图像之间的一致性,我们从测试数据中选取了一位患有肺部恶性肿瘤的受试者,描绘并分析了其肿瘤的感兴趣区域(图4)。提出方法获得的合成 Ki图像与真实Ki图像之间的95%一致性限制范围为- 0.061到0.081(平均值为0.01)。而传统3D U-Net、2D cycleGAN 和2D U-Net算法的合成 Ki图像均具有较大偏差。相关研究工作以“Deep learning–based dynamic PET parametric Ki image generation from lung static PET”为题发表于放射与核医学领域权威临床杂志European Radiology(DOI: 10.1007/s00330-022-09237-w),博士生王海燕为论文第一作者。
                  上述研究工作得到了国家自然科学基金—优青项目/面上项目、广东省国际合作项目、深圳市科创委—杰青项目/孔雀团队项目等资助。
                  论文链接:
                  1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35950784/
                  2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35312030/
                  3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35594213/
                  4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36399164/
                  图1:研究团队提出的基于体素级时间-活度曲线迭代修正的动态PET参数成像技术
                  图2:研究团队提出的快速动态PET参数图像计算方法实验结果
                  图3: 研究团队提出的动态PET高时间分辨成像技术
                  图4:团队提出的半监督学习动态PET三维参数图像生成方法实验结果
                  
                2022-12-05
              • 南海海洋所在南海发现一种新型蛇纹石泥火山

                  近日,中国科学院南海海洋研究所边缘海与大洋地质重点实验室研究员阎贫团队,通过重力模拟及地震成像分析,发现南海西南海盆洋中脊裂谷内的龙门海山为一座低重力海山,推测该海山为一类新型的洋中脊裂谷型蛇纹石泥火山,研究成果发表在Tectonophysics(《构造物理》)上,论文作者为王彦林、阎贫、于俊辉等。 
                  全球现已发现的洋中脊海山都由玄武岩喷发形成,通常具有显著的高重力异常。南海洋脊区海山一般也都被认为是玄武岩海山。 
                  然而,研究团队发现位于南海西南海盆洋脊裂谷区的龙门海山规模较大(高1.5 km、宽约20 km),但自由重力相对变化明显低于周围相近规模的玄武岩海山。 
                  研究人员通过多道地震叠前深度偏移成像和三维重力模拟分析,发现龙门海山具有泥火山形貌,其地震速度和体密度偏低,与未固结深海沉积物相当,呈现泥火山特征。 
                  研究认为,由于龙门海山位于慢速扩张的西南海盆中脊裂谷,地壳薄(~2 km),北西向转换断裂和广泛发育的北东向伸展断裂在此交汇,引起地壳破碎,海水渗入,导致上地幔岩石的强烈蛇纹岩化和蛇纹石泥流的形成。据此推测龙门海山是蛇纹石泥流喷发堆积形成的蛇纹石泥火山。 
                  全球现已发现的蛇纹石泥火山都位于俯冲增生带,而本研究团队新发现的蛇纹石泥火山位于慢速扩张中脊裂谷内,可能代表了一种新的海山形成动力机制。 
                  新发现将扩充人们对地幔橄榄岩蛇纹岩化过程的认识,并对全球其它扩张中心蛇纹石泥火山的发现具有指示意义。 
                  该研究得到国家自然科学基金、省实验室人才团队引进重大专项、广东特支计划、广东省基础与应用基础研究基金、广州市科技计划、中科院特别研究助理资助项目(于俊辉)以及国家自然科学基金委共享航次及项目的支持。 
                  相关论文信息:Wang, Y., Yan, P., Yu, J., Tu, G., Wang, J., Qiu, Y., Chen, C., 2023. Geophysical evidence for a serpentine mud volcano in the relict slow-spreading center of the South China Sea. Tectonophysics, 846, 229665. https://doi.org/10.1016/j.tecto.2022.229665. 
                  
                2022-12-08
              • 深圳先进院在克服细胞治疗脱靶、瘤外毒性,识别更加安全高效的肿瘤表面抗原研究中取得进展
                研究团队揭示了一些潜在的肿瘤特异性表面蛋白,可用于合理设计基于TSA(Tumor Surface Antigen)的免疫疗法。
                  近日,中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所李汉杰课题组在国际学术期刊cancers上发表了题为《Pan-Cancer Analysis Identifies Tumor Cell Surface Targets for CAR-T Cell Therapies and Antibody Drug Conjugates》的研究成果。
                  该研究针对临床嵌合抗原受体治疗(CAR Therapy)过程中容易出现的脱靶(off target)效应,瘤外毒性(off-tumor toxicity)等副作用[1],在设计课题思路时巧妙地排除了潜在的干扰。并构建双抗原对(Antigen pairs),通过分析抗原对的表达水平,对肿瘤预后的影响;并在蛋白水平上进行了验证,证实了目标膜蛋白具有良好的成靶效应,这也为未来研究人员开发双特异性抗体(Bispecific Antibody),抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugates,ADC),多种嵌合抗原受体疗法(包括CAR-T,CAR-NK)等治疗手段提供了目标受体。 
                   
                   
                  文章上线截图
                  事实上,目前细胞治疗的手段只在少部分血液肿瘤中有较好的疗效,主要是由于实体瘤结构致密,血液中回输的嵌合抗原受体的免疫细胞(主要有CAR-T, CAR-NK等)很难与肿瘤细胞充分接触,从而达到杀伤肿瘤细胞的效果。另一方面,由于现行的治疗手段大多是单一靶标,因此在治疗时往往会出现杀伤效率低,易脱靶的现象。另外,大量研究和临床治疗选择的靶点虽然在肿瘤细胞中表达较高,但其在某些免疫细胞中的表达也很高,这就会造成治疗过程中,攻击患者的免疫系统,造成更严重的后果[2, 3]。基于以上现状,研究团队试图通过公共数据的分析和一系列条件筛选,获取一批能够克服以上缺点的候选靶点。
                  该成果中,研究人员首先获取了TCGA的33种癌症的数据信息,通过筛选留下了部分癌种,进一步从数据库中锁定了定位于胞膜上的蛋白质,通过剔除潜在的免疫细胞的marker,初步获得了用于进一步研究的候选基因。接下来,通过进一步表达分析,功能分析,预后影响,构建基因对并验证,最终得到了371个符合预期的膜蛋白。理论上,研究中的每种癌症的候选膜蛋白的两两组合用于治疗可以达到更好的效果和更低的毒副作用。为了进一步佐证结果,研究团队在蛋白质层面进行了表达水平的验证,也展示了不同肿瘤患者可选择的个性化治疗组合。
                   
                  图 | 核心工作流程说明
                  综上,研究团队揭示了一些潜在的肿瘤特异性表面蛋白,可用于合理设计基于TSA(Tumor Surface Antigen)的免疫疗法。这些发现可能为在前临床动物研究和临床实践中利用肿瘤特异性表面蛋白作为多靶点结合位点构建新型CAR-T细胞和ADC铺平了道路。
                  中科院深圳先进技术研究院合成所李汉杰研究员为本文主要通讯作者,中山大学生命科学学院博士研究生李心慧、南方科技大学医学院博士研究生周建及深圳大学总医院妇产科医生张卫文为文章并列第一作者。东南大学化学化工学院尤文化博士,深圳先进技术研究院合成所王俊博士,青岛滨海学院医学院周林林同学,深圳市第三人民医院刘磊教授等对论文的理论和思路设计做出了重要贡献。
                  该研究得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委以及深圳合成生物学创新研究院等多个项目的支持。
                  参考文献:
                  [1] Autio, K. A.;Boni, V.;Humphrey, R. W., et al. Probody Therapeutics: An Emerging Class of Therapies Designed to Enhance On-Target Effects with Reduced Off-Tumor Toxicity for Use in Immuno-Oncology. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2020, 26. https://10.1158/1078-0432.Ccr-19-1457 
                  [2] Theruvath, J.;Sotillo, E.;Mount, C. W., et al. Locoregionally administered B7-H3-targeted CAR T cells for treatment of atypical teratoid/rhabdoid tumors. Nature medicine 2020, 26. https://10.1038/s41591-020-0821-8 
                  [3] Zhang, G.;Dong, Q.;Xu, Y., et al. B7-H3: another molecule marker for Mo-DCs? Cellular & molecular immunology 2005, 2. 
                2022-11-25
              • 深圳先进院在可注射骨水泥研究取得进展
                近期,中国科学院深圳先进技术研究院医药所人体组织与器官退行性研究中心潘浩波团队制备了一种具有调控免疫,成血管和成骨功能的可注射骨水泥,相关研究以“Spontaneous immunomodulation and regulation of angiogenesis and osteogenesis by Sr/Cu-borosilicate glass (BSG) bone cement to repair critical bone defects”为题发表在“Bioactive Materials”杂志上。
                  由创伤、感染、肿瘤和骨质疏松引起的临界骨缺损治疗仍是难题。外科手术通常将骨替代材料植入骨缺损区域,起到填充和修复的作用。该手术的成功在很大程度上依赖于可注射生物材料。植入生物材料激活由巨噬细胞组成的免疫反应对成骨产生重要影响,生物活性材料通过促进巨噬细胞向M2型(抗炎型)极化而表现出成骨特性。血管生成是成骨过程中的一个必要步骤,新生血管提供的氧气和营养物质,有利于随后新骨的形成。因此,开发一种具有调控免疫、成血管和成骨的可注射骨水泥是十分必要的。 
                  近期,中国科学院深圳先进技术研究院医药所人体组织与器官退行性研究中心潘浩波团队制备了一种具有调控免疫,成血管和成骨功能的可注射骨水泥,相关研究以“Spontaneous immunomodulation and regulation of angiogenesis and osteogenesis by Sr/Cu-borosilicate glass (BSG) bone cement to repair critical bone defects”为题发表在“Bioactive Materials”杂志上。 
                   
                  文章来源:https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2022.10.021 
                   本研究制备一种新型具备适度促进巨噬细胞由M1型向M2型极化,增强骨缺损区域血管化和诱导新骨生成功能的骨水泥。这种骨水泥的物理化学性质满足可注射骨水泥的应用要求,并且通过调控免疫,成血管和成骨来修复兔股骨髁临界骨缺损(直径6mm圆柱形骨缺损)。设计思路:Cu和Sr离子已被发现具有抗炎、促进血管生成和成骨生成的功能,制备含Sr、Cu元素硼硅酸盐生物活性玻璃(Sr/Cu-Borosilicate bioactive glass, Sr/Cu-BSG)作为骨水泥的固相,含壳聚糖、柠檬酸和葡萄糖的溶液为骨水泥液相。Sr/Cu-BSG骨水泥具有良好的可注射性,合理的固化时间,适宜的机械强度,以及调控免疫,成血管和成骨的能力。 
                   
                  图1 Sr/Cu-BSG骨水泥固化机制和生物活性 
                  分析pH检测和FTIR(傅里叶变换红外)光谱图像,Sr/Cu-BSG骨水泥的固化机制主要包含以下三个相互协同的过程:1.Sr/Cu-BSG骨水泥固相与液相混合后,液相酸碱环境由酸性变为碱性,促进了液相中壳聚糖的溶胶-凝胶转化,使骨水泥颗粒具有初始固化强度;2.Sr/Cu-BSG骨水泥中析出的钙离子在骨水泥液相中与磷酸盐反应生成羟基磷灰石并形成紧密连接;3.高化学反应活性的硼硅酸盐生物活性玻璃和壳聚糖之间形成化学螯合。其中后两个过程使Sr/Cu-BSG骨水泥在固化后期具有良好的力学性能。Sr/Cu-BSG骨水泥在PBS溶液中浸泡7、14和21天后的XRD和FTIR光谱图像表明,Sr/Cu-BSG骨水泥在PBS溶液中浸泡后的反应产物为羟基磷灰石,而且产生羟基磷灰石的量随着浸泡时间延长而增加。 
                   
                  图2 Sr/Cu-BSG骨水泥体外免疫调控和成血管性能 
                    
                  流式检测结果表明Sr/Cu-BSG骨水泥诱导Raw264.7向M2型极化,qRT-PCR结果表明Sr/Cu-BSG骨水泥显著下调Raw264.7促炎相关基因(IL-1β和IL-6)表达水平,并且上调抗炎相关基因(IL-1Ra和TGF-β)表达水平。人脐静脉内皮细胞(HUVECs)血管形成试验-钙黄绿素染色显示:Sr/Cu-BSG骨水泥组有不同程度的新生血管形成(绿色荧光),其中以5Sr3Cu组和0Sr3Cu组新生血管较多且密集。qRT-PCR结果表明Sr/Cu-BSG骨水泥可显著上调HUVECs成血管相关基因VEGF、bFGF、VEGFR1和VEGFR2表达水平。 
                   
                  图3 Sr/Cu-BSG骨水泥体外生物相容性和成骨性能 
                  细胞增殖、活死和骨架染色实验结果表明,锶Sr/Cu-BSG骨水泥浸提液未对人骨髓间充质干细胞(hBMSCs)增殖、活性和形态产生不利影响,表明Sr/Cu-BSG骨水泥在体外具有良好的生物相容性。碱性磷酸酶染色和活性实验结果表明Sr/Cu-BSG骨水泥促进了hBMSCs成骨分化。qRT-PCR结果表明Sr/Cu-BSG骨水泥可显著上调hBMSCs成骨相关基因Runx-2、OCN和OPN表达水平。 
                   
                  图4 Sr/Cu-BSG骨水泥体内骨缺损修复效果 
                  HE染色显示Sr/Cu-BSG骨水泥植入新西兰兔股骨髁16周后植入部位未发生炎症、坏死、吸收和肿瘤等不良反应,说明Sr/Cu-BSG骨水泥具有良好的体内生物相容性。Masson染色显示骨水泥植入新西兰兔股骨髁16周后Sr/Cu-BSG骨水泥(深红色)适度降解,降解区域有不同程度新生血管(红色箭头)和降解区域新生骨组织(黑色箭头指示深蓝色区域)形成,说明Sr/Cu-BSG骨水泥降解速率与骨长入速率匹配,并且其具有良好的成血管和成骨性能。   
                  该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院前沿科学重点研究计划项目、深圳市基础研究重点项目等项目支持。 
                  
                2022-12-01
              • 深圳先进院在脚手架蛋白相分离调控微生物细胞极性取得进展
                近日,中科院深圳先进院赵国屏-赵维团队在《自然-通讯》上发表了题为Phase separation modulates the assembly and dynamics of a polarity-related scaffold-signaling hub的研究成果。该研究发现脚手架蛋白通过相分离形成具有细胞命运决定功能的极性无膜区室,揭示了微生物细胞极性构建和动态调控的新机制。
                  细胞不对称性(也叫细胞极性)广泛存在于动植物和微生物细胞中,其基本特征在于母细胞在分裂前发生细胞极化,从而不对称分裂生成两个不同命运的子代细胞。细胞极性是生命世界产生多样性的根本原因,在细胞生长、增殖、分化、发育和行使细胞功能等多个方面发挥重要作用。细胞极性紊乱是某些肿瘤(如皮肤癌)发生的重要表现;在微生物中,细胞极性会产生细胞异质性,造成病原菌抗性耐受(如结核分枝杆菌)、环境抵抗或宿主免疫逃逸等。
                    
                  然而,由于细胞命运决定调控网络的高度复杂性,目前我们对细胞极性的理解仍处于初级阶段。细胞命运决定蛋白如何实现时空有序的不对称性亚细胞定位,是该领域有待深入解析的核心问题。微生物新月柄杆菌作为细胞不对称性分裂的精炼模型,在细胞极性研究中有独特优势。  
                    
                  近日,中科院深圳先进技术研究院赵国屏-赵维团队在《自然-通讯》上发表了题为Phase separation modulates the assembly and dynamics of a polarity-related scaffold-signaling hub的研究成果。该研究发现脚手架蛋白通过相分离形成具有细胞命运决定功能的极性无膜区室,揭示了微生物细胞极性构建和动态调控的新机制。
                  文章上线截图
                  文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-35000-2 
                  脚手架蛋白广泛存在于细胞中,通常能自组装形成大分子复合物并将客户蛋白招募至特定的细胞区域,在包括信号转导、细胞分裂、形态发生和不对称分裂等生物过程中发挥作用。在果蝇和隐杆线虫中,已发现Par蛋白可以通过相分离形成无膜区室,使下游信号蛋白(如αPKC或PKC3)不对称定位和分布,从而保证了胚胎发育的正常进行[1]。这引起了研究团队关于微生物脚手架蛋白可能通过发生相分离来调控细胞极性的思考。 
                  研究团队以细胞发育模式微生物——新月柄杆菌为研究对象。在每个细胞周期中,新月柄杆菌可不对称性分裂产生一个带鞭毛的游动子细胞和一个有柄子细胞(图1)。在细胞分裂前,一对细胞命运决定蛋白(磷酸化酶PleC和蛋白激酶DivJ)的极性定位协同调节了多个下游信号蛋白的磷酸化水平,并决定了新月柄杆菌的细胞命运。已有研究表明,蛋白激酶DivJ通过PopZ和SpmX这一对脚手架蛋白复合物被招募到旧细胞极[2]。而研究团队前期工作发现磷酸化酶PleC被一个潜在的脚手架蛋白PodJ定位到新细胞极[3]。然而,微生物脚手架蛋白如何招募细胞命运决定因子进而调控细胞极性的作用机制尚不清楚。为此,研究团队以PodJ蛋白为中心,在新月柄杆菌中开展了细胞极性建立和调控机制的探索。 
                  图1. 新月柄杆菌细胞周期 
                  一、证明极性蛋白PodJ为脚手架蛋白并具有相分离能力 
                  首先,研究团队通过活细胞延时摄影证实了PodJ的细胞极定位模式:PodJ特异性地识别并聚集在新月柄杆菌的细胞新极。同时,PodJ能够在“远亲”大肠杆菌中表达并进行细胞极性定位。研究团队通过分析蛋白聚态特征发现,该蛋白可以在体外自发形成大分子的高聚物。而且,PodJ在新月柄杆菌和大肠杆菌中的极性聚集都不依赖其他脚手架蛋白,表明该蛋白是一种能自组装的脚手架蛋白。  
                  对PodJ蛋白序列分析,研究团队预测发现PodJ具有典型的内在无序蛋白序列(Intrinsically Disordered Region, IDR)和串联重复序列,暗示了该蛋白发生相分离的潜在可能。进一步实验发现,内源生理蛋白水平的PodJ可在体外自发形成了微米大小的球形液滴。同时,PodJ在细胞内也可形成具有典型流动性液滴性质的蛋白凝聚体(图2),说明其在体内外均可发生相分离。 
                  图2. 脚手架蛋白PodJ相分离。a. PodJ在体外发生相分离形成蛋白液滴;b. PodJ蛋白液滴的融合特性分析;c. PodJ蛋白液滴的流动性分析;d. 盐离子浓度及蛋白浓度对PodJ相分离的影响;e-f. PodJ细胞内发生相分离及流动性分析。 
                  二、脚手架蛋白PodJ相分离有重要的生理功能 
                  通过大肠杆菌异源共表达平台,研究团队从23个新月柄杆菌细胞周期或极性相关蛋白中,筛选出了两个新的被PodJ所招募的细胞信号蛋白,即纤毛蛋白CpaE和鞭毛蛋白FliG。在新月柄杆菌中的验证性实验表明,PodJ对PleC、CpaE和FliG等细胞信号功能蛋白的特异性招募都发生在细胞新极(图3)。这些结果说明,脚手架蛋白PodJ可能通过相分离实现细胞区室化,并招募细胞新极相关的信号功能蛋白。 
                  图 3. PodJ细胞区室化的生理功能。a-b. 在大肠杆菌中筛选与PodJ相关的细胞信号蛋白;c.在新月柄杆菌中验证PodJ招募相关的细胞信号蛋白;d. PodJ招募细胞信号蛋白模式图;e. PodJ通过相分离招募细胞信号蛋白。 
                  进一步,研究团队对PodJ蛋白的结构和功能域进行了深入挖掘和表征。研究发现,PodJ蛋白的IDR和CC4-6两个结构域都可以介导体外相分离发生。为了更好地了解体内PodJ相分离的结构域,研究团队在大肠杆菌中表达了多个PodJ蛋白变体,观察其在细胞内的蛋白定位和积累情况,并使用FRAP分析了其流动性。结果显示,仅有CC4-6能够形成细胞区室化并展现出一定的流动性。这些结果说明,CC4-6或IDR均可在体外驱动PodJ 相分离,而在细胞内,PodJ相分离可能依赖于CC4-6和IDR共同起作用。通过在大肠杆菌中共表达信号功能蛋白和PodJ变体蛋白,发现IDR负责PleC和CpaE的招募,而CC4-6负责与FliG的相互作用。PodJ的体外相分离试验进一步证实了这一点(图3)。这些结果说明,PodJ驱动的细胞区室化可能直接介导了对细胞信号功能蛋白的招募,从而在细胞新极的组织和构建过程中发挥作用。 
                  三、揭示对脚手架蛋白PodJ相分离的调控机制 
                  在真核细胞中,不对称分配复合物之间往往存在着相互的抑制性调节,这对于细胞极性的稳态建立同样至关重要。研究团队推测,原核细胞中的细胞极性调控可能也存在着类似机制。为此,研究团队从11个新月柄杆菌极性蛋白中,筛选到一个细胞旧极脚手架蛋白SpmX,发现其调节了PodJ在大肠杆菌的极性积累。在新月柄杆菌中,SpmX的存在负调节了PodJ细胞区室化形成。进一步在体外进行分析发现,SpmX不仅可以直接抑制PodJ液滴的形成,并且可以覆盖在PodJ液滴的表面,从而抑制液滴的生长并加速液滴的老化,造成对PodJ凝聚体动力学和稳定性的损害(图4)。这些体外和体内观察结果表明,新月柄杆菌的新、旧细胞极重塑可能是由SpmX对PodJ相分离的抑制性调控作用所驱动的。 
                  图 4. SpmX负调控PodJ相分离。a. 新月柄杆菌细胞新、旧极重构示意图;b. SpmX负调控PodJ细胞区室化;c. SpmX抑制PodJ相分离。 
                  总结与展望 
                  该工作提出了一种新的微生物细胞极性构建和动态调控机制,该机制涉及细菌新细胞极组装和新、旧细胞极重塑(图5)。论文阐述了天然蛋白通过相分离形成无膜区室的分子基础,解析了细胞区室化的生理功能及动态调节,证实了相分离作为组装微生物细胞极性枢纽和调节不对称细胞分裂的关键作用。通过对比原核和真核细胞,研究团队预测相分离可能作为一种通用的生物物理机制在细胞极性发育过程起调控作用。而且,对相分离及其互作组分进行功能解析,有助于进一步人工设计、合成相关元件,并为人工无膜细胞器和单细胞生命从头合成的实现打下基础。 
                  图5. 脚手架蛋白调控微生物细胞极性示意图。a. PodJ结构和功能域示意图;b. PodJ相分离特征示意图;c. PodJ和SpmX共同调节新月柄杆菌细胞极组织和形成。 
                  该论文以中科院深圳先进院博士后谭为为论文第一作者、博士后程思华和助理研究员李莹莹为论文共同第一作者,赵维副研究员为论文通讯作者,深圳先进院为论文第一完成单位和第一通讯单位。该研究得到了钟超教授和娄春波教授的宝贵建议,并获得了国家自然科学基金委、国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项、广东省基础与应用基础研究基金委和深圳市合成生物学创新研究院的资助。 
                  
                2022-12-01
              • 广州健康院揭示帕金森病靶点Nurr1以及Nurr1-RXRα别构激活的结构基础
                中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松课题组近日解析了Nurr1多结构域结合DNA的结构,是核受体领域第一个单体多结构域晶体结构,并进一步利用整合结构生物学方法研究了Nurr1受DNA和配体RXRα调控的分子机制。相关研究成果以Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer为题发表在PNAS上。
                  中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松课题组近日解析了Nurr1多结构域结合DNA的结构,是核受体领域第一个单体多结构域晶体结构,并进一步利用整合结构生物学方法研究了Nurr1受DNA和配体RXRα调控的分子机制。相关研究成果以Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer为题发表在PNAS上。
                  核受体Nurr1 表达于发育和成熟的多巴胺神经元,可调节参与多巴胺合成和转运等相关的关键基因的转录,被认为在中脑多巴胺神经元的发育、分化、维持和存活中发挥重要作用,另有研究显示在中脑多巴胺神经元中,Nurr1可与核受体RXRα形成异源二聚体,利用RXRα激动剂激活Nurr1/RXRα异二聚体被认为是帕金森病治疗的潜在策略。但RXRα调节Nurr1活性的分子机制尚未明确,严重限制了Nurr1/RXRα异二聚体激动剂的进一步优化和开发。   
                  本研究首先解析了Nurr1结合DNA的单体结构,当Nurr1以单体形式结合到DNA上时,它可以通过自身的构象变化调控其转录活性;同时,Nurr1可以与RXRα形成二聚体,当无RXRα配体存在时,二聚体的转录活性是由DNA序列特异性带来的Nurr1的构象变化所调控;而当RXRα配体存在时,RXRα配体对二聚体蛋白的构象的影响则决定了二聚体的转录活性。这些发现在分子水平上阐述了Nurr1与Nurr1-RXRα复杂多维的转录机制,为以Nurr1和Nurr1-RXRα为靶点的相关疾病的药物研发提供了重要的理论依据。
                  广州健康院博士生赵默晗、助理研究员王娜、硕士生郭要廷为该文的共同第一作者,刘劲松研究员、许婷婷副研究员为通讯作者,该研究得到了国家蛋白质中心彭超博士团队、上海同步辐射光源的大力支持。本研究获得国家重点研发计划、中科院维修改造项目、中科院青促会、广东省生物医药计算重点实验室、国家基础科学数据中心等项目的经费支持。
                  论文链接
                   
                  Nurr1单体晶体结构(左)和Nurr1-RXRα别构调控的模型(右)
                  左图两种颜色代表晶体里发现的两种构象,右图图A为Nurr1-RXRα结合DNA的模型。
                  图B中在Nurr1-RXRα没有RXRα激动剂时,Nurr1的活性主要靠DNA调控,当RXRα结合激动剂时引起的系列构象变构可以传递转录信号
                   
                  
                2022-12-07
              • 广州健康院在代谢性脂肪肝病的研究中取得进展
                近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院李尹雄研究员课题组在Life Science Alliance上发表了题为Hepatic DKK1 driven steatosis is CD36-dependent的研究论文。这项研究阐明了高脂饮食诱导肝内DKK1升高进而促进肝脂肪变性的病理基础。 DKK1通过ERK-PPARγ轴上调CD36增加脂肪酸摄取,通过上调JNK信号加剧肝胰岛素拮抗,两者的叠加是DKK1驱动脂肪肝的关键事件。
                  近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院李尹雄研究员课题组在Life Science Alliance上发表了题为Hepatic DKK1 driven steatosis is CD36-dependent的研究论文。这项研究阐明了高脂饮食诱导肝内DKK1升高进而促进肝脂肪变性的病理基础。 DKK1通过ERK-PPARγ轴上调CD36增加脂肪酸摄取,通过上调JNK信号加剧肝胰岛素拮抗,两者的叠加是DKK1驱动脂肪肝的关键事件。
                  随着膳食结构和生活方式的改变,非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)已成为全球最常见的可逆性代谢性紊乱,有25%的NAFLD进行性发展为脂性肝炎,1.8-12%发展成肝纤维化,甚至肝硬化和肝功能失代偿性肝功能衰竭,后两者占有全球肝器官移植的首位;还有2.7-3.24%的肝纤维化最终发展成肝细胞肝癌;NAFLD进行性发展的并发症包括II型糖尿病和心脑血管病等严重的代谢性疾病。以NAFLD为起点的进行性疾病谱严重威胁人群的健康和生命,给家庭和社会带来巨大的经济和精神负担。因此深入研究NAFLD进行性发展的病理机制,寻找潜在的治疗靶点有着重要的现实意义。课题组通过对临床NAFLD活检肝组织的表达分析,发现DKK1的表达与NAFLD存在正相关性,进一步利用体内体外肝脂肪变性模型确定这一相关性。然后,通过腺相关病毒、慢病毒和CRISPR/Cas9技术构建肝特异DKK1过表达与敲除小鼠以及人、鼠肝细胞系,从正反两方面确证了DKK1与NAFLD发生发展之间的因果关联,抑制DKK1的表达可缓解NALFD的进程。
                  进一步利用生物信息学分析深度挖掘DKK1与肝细胞脂肪变性的分子网络关联,发现DKK1能够显著影响脂肪酸摄取通路和胰岛素敏感性相关信号通路的变化。然后通过检测体内体外相关基因的mRNA和蛋白表达,发现两个DKK1潜在靶基因CD36和JNK的表达与DKK1的表达存在正相关,即敲除DKK1导致CD36和JNK的下调,过表达DKK1导致两者的上调。进一步的机理分析揭示,DKK1调控CD36的转录依赖于ERK和PPARγ的信号传导,从而证明了DKK1通过ERK-PPARγ轴上调CD36的表达,以加剧肝细胞脂质堆积。另一方面,DKK1通过上调非经典Wnt通路下游的JNK信号通路加剧肝胰岛素抵抗,从而加剧肝脂肪变性。在NAFLD病理机制研究中,该发现具有一定的原创性,并且为预防和治疗非酒精性脂肪肝病的药物研发提供了新的潜在靶点。
                  广州健康院博士研究生杨振为该研究论文的第一作者,李尹雄研究员为通讯作者。本项研究的合作单位为暨南大学第一附属医院。该研究获得了国家重点研发计划基金、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等的支持。
                  论文链接
                   
                  肝细胞DKK1调节肝脏脂肪变性示意图
                  
                2022-12-07
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